클린다마이신,

신경근 차단 마취제와 병용시 호흡억제

“대부분의 혐기성 세균에 대한 항균력이 좋은 클린다마이신은 심부농양 등 혐기성 세균에 의한 감염이 의심되는 경우나 치과영역의 감염증에 처방된다”  

                            김영진 박사

           ■ (전)건강보험심사평가원 치과 상근심사위원

           ■ 저서: 치과처방의 완성

                      치과처방요람

                      구강악안면 임상약물학

테트라사이클린(tetracycline) 류

1948년 ‘Streptomyces aureofaciens’에서 처음 발견되고 이어서 유효성분으로 추출된 ‘클로르테트라사이클린(chlortetracycline)’이 소개되면서 호기성 그람양성균 및 그람음성균, 혐기성 세균, 리케치아, 마이코플라즈마, 클라미디아 등 여러 종류의 세균에 우수한 항균 효과를 보이는 최초의 ‘광범위항생제’로 알려지게 되었다.

테트라사이클린 계는 광범위 정균성 항생물질로써 세균의 30S ribosome에 결합하여 합성 중인 펩타이드 사슬에 새로운 아미노산이 추가되는 것을 차단한다. 이와 같이 세균의 30S ribosome에 가역적으로 결합해 서 tRNA가 A site로 결합하는 것을 방해하는 것이다. 또한 세균 내부로 들어가는 과정에서 세균 세포막 고유의 능동펌프를 역이용해서 세포내로 쉽게 진입

함으로써 효과적으로 세균의 성장이나 증식을 억제하는 정균성 항생물질로 작용한다.

1950년에 처음으로 개발된 옥시테트라사이클린(oxytetracycline)을 필두로 1952년에 테트라사이클린(tetracycline), 1957년에 디메틸클로르테트라사이클린(demethylchlortetracycline, demeclocycline), 1959년에는 메타사이클린

(methacycline)이 개발되었으며, 1960년대에 들어 반감기가 긴 장시간 지속형인 독시사이클린(doxycycline)과 미노사이클린(minocycline)이 임상에 적용되기시작했다.

1953년 최초로 테트라사이클린에 내성을 갖는 세균이 확인된 이후 현재는 다양한 세균에서 내성이 증가하여 과거에 사용되던 많은 감염증의 치료에서 테트라사이클린을 사용하기 어려운 경우가 많아졌다. 그러나 새로 개발된 ‘티게사이클린(tigecycline)’은 메티실린 내성 황색포도알균(MRSA)이나 반코마이신 내성장알균(VRE), 페니실린 내성 폐렴 알균(PRSP)등 슈퍼박테리아에 항균력이 있는 ‘글라이실사이클린(glycylcycline)’ 계열의 새로운 항생제로 각광받고 있다.

치과영역에서는 치주질환을 일으키는 원인균에 효과가 있어서 독시사이클린이나 미노사이클린이 주로 처방되며 연고형태로 치주낭에 주입하는 제제로도 사용된다. 발육기 치아에 색소침착을 일으킬 수 있고 균 교대현상으로 흑모설

(Black hairy tongue)을 야기할 수도 있다.

린코사마이드(Lincosamides) 계

‘린코마이신(Lincomycin)’은 ‘Streptomyces lincolnensis’에서 분리되었으며 항균력은 에리스로마이신과 흡사하지만 화학적 성상은 다르다. 실제 임상에서는 린코마이신보다 클린다마이신(Clindamycin)이 주로 사용되고 있다. 린코사마이드 계열의 항생제는 균의 ‘50S ribosome’에 작용하여 항균효과를 발휘하는데 그 작용기전은 전술한 이미노글리코사이드 계열의 작용기전과 유사하다.

이처럼 린코사마이드 계열의 항생제나 클로람페니콜 등은 50S ribosome을 억제함으로 세균의 성장이나 번식을 차단하며 이와 같은 작용을 하는 항생제는 lincosamides (Lincomycin, clindamycin)등이 있다. 클린다마이신은 린코마이신

의 구조를 변화시킨 것으로 위장관에서 흡수가 더 잘 되고 항균력이 증강되었으며 부작용도 적다.

특히 클린다마이신은 대부분의 혐기성 세균에 대한 항균력이 좋아 심부농양등 혐기성 세균에 의한 감염이 의심되는 경우나 치과영역의 감염증에 사용할 수 있다. 

클로람페니콜(chloramphenicol)

클로람페니콜은 ‘Streptomyces venezuelae’에서 유래된 항생물질이지만 현재는 거의 합성제품을 사용한다. 세균의 ‘50S ribosome’에 작용하여 항균효과를 발휘하는데 그 작용기전은 전술한 테트라사이클린이나 이미노글리코사이드계열의 작용기전과 유사하다. ‘장티푸스’ 균에 특히 잘 듣는 항생물질이다. 경구투여로 쉽게 유효혈중농도에 도달하고 간에서 분해되므로 신독성이 적다. 부작용으로 혈액이상이나 재생불량성 빈혈을 일으킬 수 있다.

메트로니다졸(Metronidazole)

메트로니다졸은 ‘니트로이미다졸(Nitroimidazole)’화합물의 하나로 1960년에 프랑스에서 상용화되기 시작했던 항생물질이자 항원충제이다. 이 제제는 혐기성 세균의 세포 내 ‘전자전달 체제(electron-transport system)’에 작용하여 질소(nitro)군으로 환원된 중간 부산물을 생성시킨다. 이 부산물은 세균 DNA를 손상시켜 핵산의 생성을 차단한다. 

또한 ‘nitrofurantoin’은 DNA의 strand(가닥)을 절단하는 작용도 한다. 이처럼 메트로니다졸은 세균 내에서 환원되면서 생기는 라디칼들이 세균의 DNA를 손상시킴으로써 세균을 사멸하는 기능을 발휘한다.

처음에는 트리코모나스 치료제로 개발되었으나 원충뿐만 아니라 혐기성 세균에도 항균효과가 있는 것이 발견된 항균제이다. 농양 강을 형성하는 혐기성 균에 특히 유효한 제제이다. 세균의 DNA를 손상시키는 대표적 약제로 혐기성 세균과 혐기성 protozoa에도 활성이 있다.

메트로니다졸을 마크로라이드 계의 항생물질인 ‘스피라마이신’과 병용하면 세균의 최소발육억제농도가 낮아지므로 약효가 상승되는 효과를 얻을 수 있어서치과영역에서 많이 사용된다.

Non-enzymatic oxidation제제

근래에 새롭게 개발된 항균제인 ‘Mupirocin(pseudomonic acid)’은 세균의 대사과정 중 ‘isoleucyl tRNA synthetase’의 isoleucine을 억제하여 ‘isoleucyl tRNA가’ 양적으로 고갈되게 함으로써 단백질 합성을 방해, 강력한 항균작용을 나타낸다.

또 다른 새로운 항균제인 ‘Tedizolid’는 두 번째 ‘Oxazolidinones’로 2014년 6월에 미 FDA승인을 받았으며 2015년 3월 유럽 EMA 승인을 획득한 슈퍼박테리아 대항약이다. 경구 생체이용률(oral bioavailability)이 거의 100%에 달할 만큼 우수하여 정맥 내 투여 없이도 경구복용이 가능하다. 투여 후 한두 시간 내에 혈중 최고농도에 도달하며, 신기능 장애자에서도 용량감소가 필요하지 않다. 

대사과정이 ‘비 효소 산화작용(non-enzymatic oxidation)’을 통해 이루어지기 때문에 대사산물이 다른 인체기관의 기능에 영향을 미치지 않는다.

이 제제는 gram양성균에 매우 효과적이며 피부‘연조직감염, 폐렴, 특히 슈퍼박테리아 감염증인 MRSA와 VRE에 좋은 효과가 입증되고 있다.

‘Tedizolid phosphate’(테디졸리드, 제품명: 시벡스토로 정, SivextroⓇ)가 이 종류의 항균제에 속한다.

기타 핵산합성 억제제

핵산합성을 억제하는 항생제 중에는 세균증식에서 필요한 과정인 DNA의 전사 및 RNA 형성을 방해하여 항균작용을 나타내는 것들도 있다. 

항 결핵제인 ‘리팜핀(Rifampicin)’은 ‘DNA 의존성 RNA 중합효소’와 결합하여 RNA 합성을 방해하는 것으로 항균작용을 나타내나 내성균주의 경우에는 염색체 변이에 의하여 RNA 중합효소가 변화함으로써 리팜핀과 결합하지 못하게 된다. 이 효소는 세균에 존재하는 것과 인체세포에 있는 것이 서로 달라 인체에는 큰 영향을 미치지 않는다. 

B. 화학요법제(Chrmotherapeutics)

넓은 의미의 ‘화학요법제’란 생체에 대하여 독성이 적고, 병원균에 특이적으로 작용하여 항균효과를 보이는 물질을 총칭하나 좁은 의미로는 항생물질처럼 근본적으로 곰팡이나 세균 같은 미생물로부터 유래된 항균물질에 반해 순수하게 화학적으로 합성된 항균물질을 말하는데 설폰아마이드 류와 퀴놀론 계 등의 항균제가 여기에 속한다.

설폰아미드(Sulfonamide) 류

1932년에 독일의 화학자이자 병리학자인 ‘게하르트 도마크(Gerhard Domagk)’는 아조염료에서 항균작용이 있는 빨간 색소인 '프론토실(Prontosil)'을 추출하였다. 그는 프론토실이 연쇄상 알균 속(Streptococcus)에 감염된 쥐를 살려낸다는 사실을 발견하고 이를 이용하여 연쇄 알균의 감염에 의한 패혈증으로 빈사상태에 있던 어린이의 생명을 구할 수 있었다.

이를 계기로 상품명 ‘프론토실’은 사상 처음으로 시판된 ‘설폰아마이드 계열’의 화학요법제가 되었다.

프론토실은 물에 잘 녹으며 진홍색( burgundy red)을 띠고 있으므로 ‘색소요법’이라고도 하는데 유효성분의 화학구조는 ‘파라아미노설폰아미드(p-aminobenzenesulfonamide)’이다. 이 종류의 화학요법제는 세균의 핵산대사를 저해하는 기전으로 항균효과를 나타낸다.

세균의 핵산대사에서 ‘Folate’는 ‘단일탄소 전이반응(one-carbon transferreactions)’에 중요한 ‘조효소(cofactor)’ 역할을 한다. Folate, 즉 엽산은 비타민의 일종으로, 비타민 B9 또는 비타민 M이라고도 불린다. 엽산은 DNA 합성에 관여하는 물질이지만 인체에서는 생합성되지 않아 음식에 포함되어 외부로부터 섭취하여야 한다. 그러나 세균은 자체 내에서 생합성하여 사용하므로 외부에서 생성된 엽산은 이용할 능력이 없다.

세균의 Folate 생합성 과정은 두 단계로 구분된다. 세균의 엽산 생합성 과정 중 첫 단계에서 ‘PABA(para-amino benzoic acid)’는 ‘dihydropteroatesynthase(DHPS)’에 의해 ‘dihydropteroate’를 생성함으로써 세균이 엽산을 합성하는 디딤돌 역할을 한다. sulfonamid류 화학요법제 분자구조는 PABA와 구조적으로 유사하여 엽산합성의 첫 번째 단계의 DHPS를 경쟁적으로 억제, 생합성을 방해하여 세균의 활성을 잃게 만든다.

그리고 합성항균제의 하나인 ‘Trimethoprim’의 화학구조식은 엽산의 구성성분 ‘pteridine’과 유사하여 엽산합성 두 번째 단계의 ‘DHFR(Dihydrofolatereductase)’과 경쟁적으로 길항함으로써 엽산의 합성을 저해한다. 따라서 sulfonamids나 trimethoprim같이 엽산 합성과정에 간섭하여 이를 방해하는 약물은 인체에는 영향을 미치지 않으면서도 세균에게는 큰 지장을 주어 결과적으로 세균의 번식과 성장을 억제한다. 임상에서는 심한 감염증 치료를 위하여 설폰아미드(Sulfonamide)와 트리메토프림(trimethoprim)을 병용함으로써 발현하는 약효상승 효과를 이용한다.

Sulfonamides류의 화학요법제로는 설파클로르피리다진, 설파디아진, 설파디메톡신, 설파메톡시피리다진, 설파메라진, 설파메타진(설파디미딘), 설파메톡사졸, 설파모노메톡신, 설파티아졸, 설파퀴녹살린, 설파독신, 설파페나졸, 설파속사졸, 설파클로르피라진 등이 있다. 많은 그람 양성 및 음성균에 대해서 살균작용이 있으며, 효모에 대해서도 효과가 있다.

그람양성균, 그람음성균 및 막대균, 방선균 등 세균에 의한 질병과 원충에 의한 질병 치료에 사용된다. 설파제는 빛에 변하는 성질이 있고, 물에 대부분 잘 녹지만 유기용매에는 잘 녹지 않는다. 설파제 중 가장 효력이 강하고 위해성이 적은 약물은 ‘설파다이아진(Sulfadiazine)’이며 구강감염 예방이나 치료에 사용 되거나 근관치료 시 다른 제제와 혼합하여 국소적으로 사용된다.

 퀴놀론(Quinolones) 류

퀴놀론 류는 세균의 세포핵 내에서 DNA gyrase를 억제함으로써 항균효과를 나타낸다.

즉 세균의 세포핵 내 DNA gyrase의 A 소단위에 작용하여 DNA의 복제를 저해함으로써 항균활성을 나타내는 것이다. DNA gyrase와 DNA topoisomerase IV를 억제하여 DNA 사슬의 일부를 절단함으로써 DNA 증식 과정을 초기에 원천 봉쇄하여 세균을 불활성화시킨다.

반면 같은 퀴놀론 계 항균제 일지라도 노보바이오신(Novobiocin)나 쿠마마이신(Cumamicin)등은 DNA gyrase의 B 소단위에 작용함으로써 이와 같은 항균활성을 나타낸다. 최초의 퀴놀론계 항생물질은 날리딕스산(nalidixic acid)로서 1962년에 말라리아 치료제인 클로로퀸(chloroquine)을 정제하는 과정에서 우연히 발견되었다.

그러다 1980년대에 들어서 이 약제들의 화학적 구조에 플루오린(fluorine ,F)기와 피페라진(piperazine) 기를 첨가함으로써 퀴놀론은 새로운 전기를 맞이하게 된다. F기를 부착함으로써 그람 음성균에서 그람양성균까지 작용범위를 넓히고 piperazine 기를 붙임으로써 녹농균에 대해서도 항균작용을 가지게 되었다.

이러한 새로운 종류의 퀴놀론은 F기를 부착하였다는 공통점에 의해 ‘플로로퀴놀론(fluoroquinolone, FQ)’으로 부른다. 그리고 구세대의 퀴놀론에 비해 체내 흡수율이 향상되고 부작용도 줄어들어 오늘날 적지 않은 비중으로 쓰임새도 많아졌다. 이처럼 1978년에 처음으로 발견된 Norfloxacine을 시작으로 그람양성균에도 효과가 있는 제 2 세대인 Fluroquinolon이 개발되었는데 오늘날은 대부분 이 제제가 사용되고 있다. 주사제뿐만 아니라 조직투과성이 우수하여 경구투여로도 사용이 가능하다.

현재는 많은 유도체(노르플록사신, 에녹사신, 오플록사신, 시프로플록사신, 로메플록사신, 페플록사신, 목시플록사신, 토수플록사신, 프리록사신, 스팔플록사신, 나디플록사신, 레보플록사신 등)가 차례로 개발되어 임상에서 사용되고 있다.

임상에서 많이 사용되는 오플록사신(Ofloxacin)은 혐기성 균주에도 효과를 발휘하지만 페플록사신(Pefloxacin)이나 목시플록사신(Moxifloxacin)등은 그람양성균이나 혐기성 균주에는 효과가 미미한 편이다. 이들은 그람음성균에 효과적이어서 그동안 요로감염증 치료에 많이 사용되었다. 시프로플록사신(Ciprofloxacin)은 그람양성균과 그람음성균에 모두 효과가 있지만 혐기성 균에는 효과가 미약하다.

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